病毒解藥如沙裡淘金 超級電腦助藥物定位

加大柏克萊Lawrence Livermore國家實驗室通過計算,推算並公開冠狀病毒3D蛋白結構,再以電腦推算對於SARS冠狀病毒有中和作用的S230抗體如何與新冠狀病毒的表面蛋白互動,圖中S230抗體與冠狀病毒3D蛋白結構凹陷區域(Cavity),相當吻合。

眾創

迄今,新冠病毒尚無正式解藥,新藥從開發以至臨床,需時多月至上年,遠水難救近火。中國開始試用於其他病毒的解藥,以「藥物重新定位」方式,即為經批准的藥物之中,找到對付病毒的特性,以加快治療新冠病毒。

目前,中國試用的藥物以蛋白酶抑制劑(Protease inhibitor)為主,未成熟的新病毒需利用另一種酵素,叫蛋白酶才能成熟,再感染其他健康的細胞,蛋白酶抑制劑就可抑制繁殖,降低轉換酶的表達,病毒無法成熟抑制毒複製,達到治療效果。

較早前,中國嘗試以抑制愛滋病毒HIV-1的新藥Darunavir,以對付新冠病毒,屬蛋白酶抑制劑。近期,武漢醫院臨床使用Remdesivir,乃美國藥廠Gilead Sciences開發用於伊波拉病毒,亦屬蛋白酶抑制劑。

尋覓蛋白酶抑制

但是,如何決定不同蛋白酶抑制劑療效,有如大海撈針,即使以臨床測試,亦需時數月,目前僅有約2%蛋白質,具有較準確的結構數據;大量蛋白質均未知結構和功能。

抗體與抗原結合面,有如互補的積木,兩者結合為好像鎖與鑰匙(lock & key)的關係,不過找到適合的抗體,就必須精確知道蛋白酶的凹陷區域(Cavity)。

蛋白質都是由20種不同的L型α氨基酸連接形成多聚體,形成蛋白質後,這些氨基酸又被稱為「殘基」(Residue)。近代生物資訊學(Bioinformatics)可通過超級電腦,預測蛋白質結構和殘基,通過計算方法,為實驗探究新藥提供寶貴線索,更快找到新冠病毒解藥。全球科學家都與時間競賽,以超級電腦尋覓新冠病毒的治療方法。

參與Fastcure計畫巴塞隆拿超級電算中心內的超級電腦,名為「MareNostrum」,3,456部Lenovo的ThinkSystem SD530所組成,具備165,888 處理器,記憶體達390 TB。

奧地利初創Innophore就以超級電腦,推斷出病毒的3D蛋白結構,結果跟其他實驗室結果吻合,有助加速發現不同蛋白酶抑制劑,甚至估計現時藥物治療效果,加快臨床測試和藥物採用。

Innophore位於奧地利南部Graz市,率先以數碼方式建立病毒3D蛋白模型,以開發蛋白酶抑制劑抑制新冠病毒,迅速獲得各界響應,協調歐洲多家最頂尖病理研究和超算中心。2月5日建立Fastcure平台,支持計畫的多個歐洲超算中心,包括奧地利Graz大學、Graz科技大學、Vienna Science Cluster、巴塞隆拿超級電算中心。

https://fastcure.net/

Fastcure利用生物資訊學(Bioinformatics)和藥物篩選(Drug- screening),快速為病毒建立3D蛋白模型,並從蛋白質表面的凹陷區域。

Innophore成攻玉之石

巴塞隆拿超級電算中心為歐洲最強超級電腦,2019年排名全球Top 500第29位,也是Lenovo歐洲建立最大超算叢集系統。

Innophore只是一家小型研究型初創,還不是研究傳染學專家,卻是開發蛋白酶的生物資訊學專家。不過Innophore建立的Catalophore平台,利用數據和人工智能,針對自動發現蛋白酶及消費工業的酵素,卻作他山之石,發現用作蛋白酶抑制劑的抗體。

Innophore通過快速發現酵素技術,轉用在藥物篩選(Drug- screening),原理以超級電腦向壁虛構,毋須獲真正新冠病毒,以數碼方式先為病毒建立3D蛋白模型的點雲,再對比不同蛋白數據庫(PBD)上蛋白結構數據,從蛋白質表面的凹陷區域,推斷不同蛋白酶抑制劑,應用在病毒上治療效果。

原則上,開發蛋白酶抑制劑,須先掌握蛋的結構,傳統上重構病毒蛋白結構,以X射線晶體學(X-Ray Crystallography)技術,蛋白晶體化後以X射線重建,從衍射光線分析重建結構,過程耗時至少數月,甚至長達數年。近年,科學界發展低溫顯微技術(cryo-EM)代替X射線晶體學,所需時間更短,不過仍屬初步。

2月3日,加大柏克萊分析的Lawrence Livermore國家實驗室,公佈以電腦推算的新冠病毒的3D蛋白結構,以SARS病毒蛋白結構,加上新冠病毒基因排序,推測出新病毒的蛋白模型,根據模型再研究蛋白酶和抗體的凹陷區域,預測醫療用抗體在抑制病毒的效果。

不久,Innophore公佈利用Catalophore平台,同步以預測蛋白結構的免費網上服務Phyre2,兩者建立同源性模擬(Homology model),同時獲得蛋白酶抑制劑與SARS病毒蛋白表現,發現高度吻合的凹陷區域,以建立新冠毒病的蛋白酶,殘基吻合度高達100%,足以開發抗衡病毒抑制劑。消息公佈後,中國疾病預防控制中心(CCDC)馬上聯絡Innophore,高度重視此發現。

Innophore以電腦發展蛋白酶抑制研究,以演算和大數據分析,作為配對蛋白酶抑制搜尋引擎,比實驗室內逐一測試要快得多。

Innophore的發現可以現有藥物重新定位,藥物毋須再經冗長的臨床審批,已有北京藥廠接觸Innophore尋求合作。不過以上述方法消耗大量的算力,Fastcure集合全歐最強超算,加上整合研究流程,務求最短時間找出合適的蛋白酶抑制劑。

Fastcure計畫包括多家歐美知名學府;Graz大學、Graz醫科大學、牛津大學、維也納醫科大學、西班牙武康大學(Universidad Catolica San Antonio De Murcia)、奥地利因斯布鲁克大學(University of Innsbruck)、哈佛大學醫學院、德國亥姆霍茲傳染研究中心(Helmholtz Centre for Infection Research)、上海科技大學、意大利L. Spallanzani國家傳染病研究所等。

歐洲的病毒學和抗體研發先進,意大利L. Spallanzani國家傳染病研究在診斷到兩名中國遊客有陽性反應之後,不到兩天分離出2019-nCoV病毒,速度驚人,其後法國巴斯德研究所(Pasteur Institute)分離出2019-nCoV。

https://innophore.com/2019-ncov/

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