德國學者基因編輯 打造天然免疫細胞


德國慕尼西技術大學三名研究人員以CRISPR-Cas9完全改造了T細胞抗癌,從左至右:Dirk Busch、Thomas Müller、Kilian Schober三位教授

醫療科技

2012年,CRISPR-Cas9基因編輯技術出現後,幾乎卷席了全球的生物醫療科技。目前全球有數以千計研究人員,集中研究上述技術,以作醫療上用途。

人類可準確有效,以低成本編輯生命體内部分基因,全靠有了CRISPR/Cas9基因編輯技術。較早前,中國學者賀建奎,就是利用上述編輯技術,改造了一對雙胞胎女孩的基因,觸及倫理和道德的底線,備受全球科學界譴責。

但是,CRISPR/Cas9應用廣泛,尤其醫療方面,其中用途包括發展免疫療法(Immunotherapy)。以癌細胞為例,就是因基因損壞,細胞的週期失控,壞掉細胞無限制地繁殖,再侵犯周圍組織,甚至轉移其他部位,形成惡性腫瘤。

免疫系統是保護人體的道防線,但癌細胞透過某些機制,隱藏自己特徵,躲避了免疫系統的偵查,才能在人體內繁殖,甚至轉移到其他器官。近代出現的精凖療法,透過藥物抑制癌細胞表面的受體結合後,淋巴細胞便可辨認出癌細胞的真身,繼而消滅癌細胞,上述治療對黑色素瘤病人特別奏效,腎癌、肝癌、肺癌、膀胱癌,亦有一定功效。

目前,免疫療法還在發展之中,另一研究方向則以基因,改造開發出殺死癌細胞的T細胞,以主動防禦方式治療癌症。

T細胞是一種免疫細胞,負責保護身體免於外來病原的攻擊;而身體裡面的T細胞有又分很多種,其中一種名為細胞毒性T細胞(cytotoxic T cell),主要功能是在身體內辨識異常的細胞,再分泌細胞毒素消滅。CAR-T療法,簡單來說就是,原本無法辨識癌症的T細胞上,裝上一個名為CAR的雷達。經過改造的T細胞,可精準定位癌細胞位置,一舉殺死癌細胞,並可避免抗藥性,提供更長久的保護。

免疫療法新希望

2017年,Gilead Sciences以119億美元,收購了開發以上述研究開發Yescarta的Kite Pharma,也是T細胞療法的先驅,Yescarta臨床也取得一定成功。另一家Novartis廠商的Kymriah免疫療法,亦進入了臨床階段。 

基因編輯技術可精確切割和操縱細胞DNA;透過CRISPR/Cas9技術能運送CAR基因到T細胞基因組中的特定位點,構建出CAR-T細胞殺死腫瘤細胞,病人體內更安全地,以免疫療法殺死癌細胞,病人生活質素獲得更大保證。

簡單地說,上述療法包括了採集、分離出對特定癌細胞/抗原特異性(Tumor-antigen specific)的T細胞,再在實驗室培養更大數量,回輸給病人抗癌。不過,上述T細胞回輸之後,是否能夠存活得久,T細胞的受體(T cell receptor, TCR)與癌抗原結合,反應是否夠緊密,都是療法推廣到更多種類癌症的最大障礙。

近年,以基因編輯T細胞治療更多種類的癌症,希望愈來愈大。T細胞藉著TCR識別、標靶癌細胞上抗原,基因改造T細胞先找出抗癌性強T細胞,接著分離出標靶癌抗原的TCR基因,藉著基因載體技術將TCR基因,轉入病人體內T細胞內,令這些T細胞的表面,擁有特異性強的TCR;一旦接收癌症抗原特異性,就馬上展開攻擊。

簡單來說,經基因編輯之後,與天然T的細胞相比,效用可能大打折扣,限制了臨床效用。

精確改造T細胞

上周,德國慕尼西技術大學三名研究人員,以CRISPR/Cas9編輯工具取得突破,重造出能力媲美天然T細胞,具備更大的臨床價值。

上述突破代表了德國研究人員在CRISPR-Cas9基因編輯的敲除系统(knock-out)和基因敲入系统(knock-in)技術,已相當成熟,可在特定的染色體位置,改造基因各種特性。

上述基因編輯改良,甚至可製作出全新TCR,針對癌細胞或病源抗原。相較於以往方法,以隨機方式加入TCR到T細胞的染色體,結果T細胞內同時具有新和舊的受體,容易引起了混亂,不能命中目標。

研究人員之一Kilian Schober表示,新方法利用CRISPR-Cas9,完全取代舊受體的染色體部分,並且是在原本受體同一位置,代表以後受體不會有混亂訊號,與人類原本T細胞,具備完全的性能,卻可不斷修改,集中對付不同病毒,性能上卻跟天然T細胞一樣,長遠保障人體健康。

上述技術亦可同時修改多個T細胞,以針對不同癌細胞,腫瘤往往有多樣性,須多種性能T細胞同時操作。

不過,免疫療法暫時仍無對付固態腫瘤,甚至會對腫瘤附近的微環境(Microenvironment)更具抗免疫力,仍未能醫療固態腫瘤。

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